GIZ-Nord » Veranstaltungen - ergänzende Dokumente » BSc Chemie-Vorlesung: Toxikologie - 1. Klausur 2012/13
 

"Toxikologie für Studierende der Chemie"

Wintersemester 2012/2013, 21.02.2013

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1. Warum kann sich nach inhalativer und oraler Aufnahme gleicher Dosen von Fremdsubstanzen die Absorption (Resorption) stark unterscheiden?

Bei oraler Aufnahme von Fremdsubstanzen kommt es im Magen oder Dünndarm zu einem Übergang in das Blut. Über die Pfortader wird dieses Blut zur Leber geleitet, wo bereits ein wesentlicher Anteil der aufgenommenen Substanzmenge metabolisiert werden kann first: pass-Effect. Den sog. großen Kreislauf erreicht nur der nicht metabolisierte Teil der ursprünglich vom Blut aufgenommenen Dosis. Dagegen ist die metabolische Kapazität in der Lunge bei pulmonaler Aufnahme sehr gering.

 

2. Welche Rolle spielen Esterasen in der Toxikologie? In welchen Organen sind diese Enzyme aktiv? Nennen Sie einen Stoff, der durch eine Esterase umgewandelt wird.

Esterspaltende Enzyme sind vorwiegend im Blutplasma zu finden und können so ihre Wirkung auf im Blut gelöste Stoffe schnell und ohne notwendige Leberpassage entfalten. Viele kurz wirkenden Arzneimittel, vor allem in der Notfallmedizin, werden durch Esterasen deaktiviert, z. B. das Muskelrelaxans Succinylcholin oder das Lokalanaesthetikum Benzocain. (Da Ester im allgemeinen besser im Magen-Darm-Trakt absorbiert werden als die korrespondierenden Alkohole wird eine Veresterung gezielt dazu genutzt, dass Arzneimittelwirkstoffe im Darm verläßlicher aufgenommen werden.) Der bekannteste Wirkstoff, der durch Esterase-Aktivität abgebaut wird, ist jedoch Cocain (Reaktionsprodukt: Benzoylecgonin).

 

3. Beschreiben Sie das Krankheitsbild der Polyneuropathie und geben Sie an, welche Stoffe  diese Symptomatik verursachen können. Ist eine akute oder eine chronische Exposition die typische Ursache?

Eine Polyneuropathie ist eine nicht durch Entzündung bedingte Degeneration peripherer Nerven (d.h. Nerven außerhalb des Zentralnervensystems). Sie äußert sich zunächst in Gefühlsstörungen (Kribbeln, Taubheit), bevorzugt der Füße und der Hände. Im weiteren Verlauf kommt es bei schwerer Ausprägung zusätzlich zu Störung der Muskelkoordination bis zur Muskellähmung und - als Folge - zum Muskelabbau. Ausgelöst wird die Symptomatik u. a. durch eine chronische (mehr langjährige) Exposition gegenüber organischen Lösemitteln (sog. Malerkrankheit) oder gegenüber Schwermetallen.

Anmerkung zu Anworten aus früheren Klausurfragen: Stoffe, die eine Polyneuropathie auslösen, verursachen oft auch eine Enzephalopathie, eine Erkankung des Gehirns. Die Polyneuropathie selbsr ist eine Erkrankung des peripheren Nervensystems (s.o.) und verursacht keine Symptome im Gehirn.

 

4. (*) Bei einigen schweren Vergiftungen wird im Rahmen der medizinischen Behandlung eine Alkalisierung des Urins durchgeführt.
a) Warum ist dies sinnvoll?
b) Geben Sie ein Beispiel für eine Vergiftung, für die diese Behandlung angezeigt ist.

 a) Schwach saure Verbindungen sind im alkalischen Urin stärker dissoziiert als in saurem Urin und können in diesem Zustand besser ausgeschieden werden (Verminderung der Rückabsorption aus dem Urin in der Niere, dadurch Beschleunigung der Elimination).
b) Die Urinalkalisierung wird z. B. bei schweren Vergiftungen mit Arzneimitteln aus der Stoffgruppe der Barbiturate und Salicylate, sowie mit Chlorphenoxycarbonsäure-Herbiziden für sinnvoll erachtet.

 

5. Welche spezifischen medikamentösen Maßnahmen werden bei einer Methanolvergiftung angewendet? Nennen Sie mindestens zwei Antidote und erläutern Sie deren Wirkmechanismus.

  • Fomepizol: Hemmung der Alkoholdehydrogenase, dadurch verminderte Giftung zum Formaldehyd (früher auch Ethanol anstelle von Fomepizol)
  • Folsäure: Förderung der Entgiftung des Methanol-Stoffwechselproduktes Ameisensäure
  • Natriumhydrogencarbonat (NaHCO3) oder TRIS-Puffer (Tris(hydroxymethyl)aminomethan) zur Behandlung der metabolischen Azidose.

6. (*) a. Nennen Sie die reproduktionstoxische Substanz, die am häufigsten Schäden in der Eltern- und Kindergeneration verursacht.
b. Nennen Sie ein Medikament, das nach Einnahme in der Schwangerschaft typische strukturelle Schäden in der Kindergeneration verursacht.
c. Nennen Sie zwei der in der aktuellen Diskussion befindlichen "endokrine Disruptoren".

a) Ethanol
b) z. B. Thalidomid oder Retinoide wie Tretinoin
c) z. B. Nonylphenol, Ethinylestradiol, Bisphenol A, Bis(2-ethylhexyl)phtalat (DEHP) und andere Phthalate, Phytoestrogene (z.B. das Mycotoxin Zearalenon), Herbizide (z. B.Atrazin)

 

7. a) Welches ist das Zielorgan einer Aflatoxin B1-abhängigen Cancerogenese
    b) Wie gelangt Aflatoxin B1 in die Nahrung?

a)  Zielorgan ist die Leber. (Ein wesentlicher Grund hierfür liegt in den in diesem Organ hohen Cytochrom P 450-Enzymaktivitäten, die für die metabolischen Aktivierung von Aflatoxin B1 zum genotoxischen Epoxid verantwortlich sind.)

b)  Aflatoxin B1 ist ein Mykotoxin und wird von Schimmelpilzen (Aspergillus-Arten) produziert. Die Pilze wachsen bevorzugt auf kohlenhydratreichen Substraten, z. B. auf Grundnahrungsmitteln (Getreideprodukten, Mais, Reis, Nüssen). Bedingungen, die ein Schimmelpilzwachstum begünstigen (Lagerung von Getreide oder verarbeiteten Produkten unter feucht-warmen Bedingungen), können zu einer toxikologisch relevanten Belastung von Nahrungsmitteln mit Aflatoxin B1 führen. (Aflatoxin B1 stellt ein Procancerogen dar, das erst durch metabolische Aktivierung in sein genotoxisches Epoxid überführt wird.)

 

8. a) Was versteht man unter einer procancerogenen (= präcancerogenen) Verbindung?
   
b) Nennen Sie ein Beispiel einer solchen Verbindung.

a) Als procancerogen oder präcancerogen bezeichnet man Stoffe, die nicht direkt mit der DNA reagieren, sondern durch metabolische Aktivierung in einen reaktiven genotoxischen Stoff überführt werden. Häufig wird die metabolischen Aktivierung durch fremdstoffmetabolisierende Cytochrom P450-Enzyme (CYPs) katalysiert.

b) Beispiele für Procancerogene: das Mykotoxin Aflatoxin B1, N-Nitrosamine wie Dimethylnitrosamin oder tabakspezifisches NNK (= nicotine-derived nitrosamine ketone = 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon).

 

9. (*) Welcher molekulare Mechanismus liegt der lebertoxischen Wirkung des Schmerzmittels Paracetamol zugrunde?

Paracetamol wird vorwiegend durch Glucuronidierung oder Sulfatierung, d. h. durch einen Phase II-Stoffwechselweg, eliminiert. Ein kleiner Anteil des absorbierten Paracetamols wird jedoch in der Leber zum reaktiven N-Acetylbenzochinonimin oxidiert. Solange die Leber Reserven des Tripeptids Glutathion in reduzierten Form enthält, reagiert N-Acetylbenzochinonimin mit diesem Stoff zum untoxischen Addukt. Bei Aufnahme von Paracetamol in Überdosis wird das reduzierte Glutathion weitgehend aufgebraucht und N-Acetylbenzochinonimin reagiert mit anderen Bestandteilen der Leberzelle unter Ausbildung eines massiven Zellschadens. Dadurch kann es zum Ausfall der Entgiftungswirkung der Leber (z. B. für im Dickdarm gebildetes Ammoniak) und in dessen Folge zum Leberkoma kommen.


10. Welche Blutalkoholkonzentration ist 4 Stunden nach zügigem Trinken von 1250 ml Bier (Pilsener Typ, mit 50 g Ethanol) bei einem 71 kg schweren Studenten zu erwarten? Bitte geben Sie den Rechenweg und die für die Berechnung notwendigen Konstanten an.

Ethanol wird nach oraler Aufnahme fast vollständig absorbiert, die Bioverfügbarkeit liegt knapp unter 100 %. Somit kann davon ausgegangen werden, dass die gesamte Dosis im Blutkreislauf "ankommt". Das Verteilungsvolumen beträgt beim Mann etwa 0,7 L/kg, hier also 50 L. Etwa 30 min nach Trinkende beträgt die Blutalkoholkonzentration (BAK) daher 1,0 g/L (1,0 Promille). Pro Stunde verringert sich die BAK um ca. 0,15 Promille, so dass 4 Stunden später noch 0,4 Promille zu erwarten sind.

 

11. Benennen Sie die wesentlichen Kriterien einer stofflichen Abhängigkeit (z. B. der Abhängigkeit von Ethanol).

Erstes Zeichen der Entwicklung einer Abhängigkeit ist meist die Gewöhnung (Toleranzentwicklung), die zum Erzielen einer erwünschten Wirkung eine Dosissteigerung notwendig macht. Eine Abstinenz wird erschwert durch das Auftreten einer Entzugssymptomatik (gegenteilige Wirkungen). Der Patient verspürt das dringende Bedürfnis, zur Vermeidung der Entzugssymptome den Stoff aufzunehmen. Dies wird zum bedeutensten Lebensinhalt, an dem sich alles Handeln orientiert (Craving). Die Einnahme erfolgt auch, wenn dem Patienten bewusst ist, dass er sich damit schädigt (gesundheitlich, sozial, gesellschaftlich, z. B. durch Delinquenz).

 

12. (*) Meessche Streifen sind ein wichtiges diagnostisches Kriterum in der Toxikologie. Beschreiben Sie dieses klinische Zeichen und geben Sie ein Beispiel für ein Vergiftung, bei der Meessche Streifen auftreten.

Als Meessche Streifen bezeichnet man helle, meist mehrere Millimeter breite Farbveränderungen (Bänder) auf Nägeln der Hände und Füße, die nach Absorption toxischer Dosen von Arsen, Thallium oder Selen beobachtet werden. Die Streifen werden erst Wochen nach akuter Exposition oder Beginn einer chronischen Exposition sichtbar und wachsen - nach Ende der Belastung - infolge des Nagelwachstums, etwa im Laufe eines Jahres, aus dem Nagel heraus.

 

13. Beschreiben sie den Mechanismus einer Kohlenmonoxidvergiftung und deren Therapie.

Kohlenmonoxid (CO) bindet an Sauerstoff-Bindungsstelle am Hämoglobin mit sehr hoher Bindungsstärke (Carboxy-Hämoglobin, HbCO) und blockiert dadurch den O2-Transport ins Gewebe. CO ist hochtoxisch. Schon in einer Konzentration von < 1000 ppm (0,1%) CO wirkt es (bei mehrstündiger Einwirkung) tödlich. Die wichtigste therapeutische Maßnahme bei einer CO-Vergiftung ist die Gabe von 100 % Sauerstoff als Atemgas. Durch diese Behandlung verkürzt sich die biologische Halbwertszeit des CO in erheblichem Maße. Auch eine hyperbare Behandlung mit Sauerstoff in einer Druckkammer wird unter bestimmten Umständen durchgeführt (z. B. bei schwerer CO-Vergiftung in der Schwangerschaft). Alle weiteren Maßnahmen, wie z. B. die Behandlung der Azidose des Blutes, sind symptomorientiert.


14. Beschreiben Sie den Mechanismus der toxischen Wirkung rodentizider Cumarinderivate und machen Sie einen Therapievorschlag für eine akute Intoxikation!

4-Hydroxycumarinderivate wirken durch Antagonisierung einer Vitamin K-abhängigen Carboxylierungsreaktion bei der Biosynthese der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X. Dies führt zur Hemmung der Blutgerinnung und damit zu massiven Blutungen, z.B. im Magen-Darm-Kanal oder ZNS.
Therapie: Resorptionsminderung durch orale Gabe von Aktivkohle, Gabe von Vitamin K, ggf. Ersatz von Gerinnungsfaktoren durch entsprechende Präparate.

 

15. Wie wirkt Cyanwasserstoff auf molekularer Ebene? Welche Symptome treten auf?

Cyanwasserstoff hemmt die mitochrondriale Atmungskette (Zellatmung) durch Bindung an das Fe3+-Zentralatom der Cytochromoxidase. Eine Verwertung von Sauerstoff im Energiestoffwechsel ist somit unterbrochen. Betroffen sind primär die gut durchbluteten Gewebe wie das Zentralnervensystem: Cyanide führen daher schnell zu Kopfschmerz, Schwindel, Bewußtseinsstörungen und Krampfanfällen. Der Tod tritt häufig schnell ein durch Atmungs- oder Herzrhythmusstörungen.