GIZ-Nord » akademische Aktivitäten » BSc/Diplom Chemie-Vorlesung: Toxikologie » BSc/Diplom Chemie-Vorlesung "Toxikologie" - Wiederholungsfragen Toxikokinetik

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Toxikokinetik/ Toxikodynamik

1. Erläutern Sie die Bedeutung der Lipophilie einer Substanz im Hinblick auf ihre Resorption, Verteilung, ihren Transport in das Zentralnervensystem und ihre Ausscheidung.

Lipophile Substanzen werden gut resorbiert, verteilen sich gut im Gewebe, überschreiten die Blut-Hirn-Schranke und werden erst nach Metabolisierung zu hydrophilen Stoffwechselprodukten ausgeschieden.

2. Warum kann sich nach inhalativer und oraler Aufnahme gleicher Dosen von Fremdsubstanzen die Resorption stark unterscheiden?

Bei oraler Aufnahme von Fremdsubstanzen kommt es im Magen oder Dünndarm zu einem Übergang in das Blut. Über die Pfortader wird dieses Blut zur Leber geleitet, wo bereits ein wesentlicher Anteil der aufgenommenen Substanzmenge metabolisiert werden kann (first pass-Effect, Anmerkung zu früheren Klausurantworten: ein first pass-Effect wird nicht bei jedem Wirkstoff beobachtet). Den sog. großen Kreislauf erreicht nur der nicht metabolisierte Teil der ursprünglich vom Blut aufgenommenen Dosis. Dagegen ist die metabolische Kapazität in der Lunge bei pulmonaler Aufnahme sehr gering.

3. Nennen Sie zwei Beispiele für chronisch-toxische Wirkungen. Wie erklären Sie, dass bei mehrfacher Aufnahme einer kleinen Dosis einer toxischen Substanz eine chronische Vergiftung auftreten kann, auch wenn die einmalige Aufnahme einer kleinen Dosis ohne jede erkennbare toxische Wirkung bleibt?

Eine chronisch-toxische Wirkung sog. Summationsgifte lässt sich wie folgt erklären: Jede Einzeldosis bewirkt einen geringen Schaden im Organismus, der zwar keine Krankheitssymptome hervorruft, jedoch nicht schnell repariert werden kann. Mehrere solcher kleiner Schäden, ausgelöst durch repetitive Dosen eines Fremdstoffes, können dann im Zusammenwirken Symptome verursachen (z.B. Silikose - Lungenerkrankung durch langjährige Inhalation von Quarzstäuben).
Darüber hinaus können chronisch-toxische Wirkungen durch Akkumulation im Körpergewebe erklärt werden (Nierenschäden durch chronische Cadmiumbelastung).

4. Warum können hydrophobe Stoffe nur schlecht über die Nieren aus dem Körper eliminiert werden?

Lipophile Stoffe sind nur zum geringen Teil frei im Blutplasma gelöst. Der größte Teil solcher Substanzen ist ins Gewebe verteilt oder an der Oberfläche der Plasmaproteine gebunden. Nur der freie Anteil kann in den Nierenglomeruli filtiert werden (Primärurin). In den Sammelrohren der Nieren wird der Primärurin aufkonzentriert. Hydrophobe Verbindung können dabei zusammen mit dem Wasser in das Nierengewebe und letztlich in das Blut zurückdiffundieren.

5. Erläutern Sie am Beispiel der toxischen Wirkungen von Benzol die Begriffe "akut" und "chronisch" sowie "stochastisch" und "nicht-stochastisch"? Was versteht man unter dem Begriff "Zielorgan"?

Benzol wirkt bei einmaliger Aufnahme lokal reizend auf die benetzten Schleimhäute (Atemwege oder Magen-Darm-Trakt) und verursacht im Zielorgan Zentralnervensystem Kopfschmerz, Schwindel und Bewusstseinsstörungen. Bei chronischer Exposition gegenüber geringeren Dosen lässt sich bei allen Betroffenen eine Störung der Blutbildung (Anämie) beobachten (nicht-stochastische Wirkung im Zielorgan Knochenmark), in einigen Fällen kommt es - abhängig von der aufgenommenen Dosis - zur Erhöhung der Wahrscheinlichkeit für das Entstehen einer Leukämie (stochastische Wirkung).

6. Was versteht man unter dem Begriff "systemisch-toxische Wirkung"? Geben Sie zwei Beispiele!

Eine systemische toxische Wirkung setzt eine Resorption und Verteilung einer Substanz im Blutkreislauf voraus. Ort des primären Kontakts der Substanz mit dem Körper und Ort der Wirkung sind verschieden. Z.B. Kopfschmerz nach Inhalation von Benzol oder Lungenfibrose nach Verschlucken von Paraquat.

7. Welche toxikokinetischen Daten sind bei der Beurteilung einer chronischen Exposition mit einem Gefahrstoff besonders bedeutsam?

Neben dem Wirkmechanismus (irreversible Reaktionen) kann eine Akkumulation eines Fremdstoffes für das Entstehen einer chronischen Wirkung verantwortlich sein. Erkennbar wird eine solche Eigenschaft durch großes Verteilungsvolumen (z.B. Verteilung im Fettgewebe) und lange biologische Halbwertszeit.

8. Warum werden die persistenten organischen Schadstoffe (POPs, z.B. Aldrin, DDT, Heptachlor) von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als die "gefährlichsten Chemikalien der Welt" eingestuft?

Persistente organische Schadstoffe sind sehr lipophil und können – im Gegensatz zu anderen lipophilen Verbindungen – nur sehr schlecht im Körper in hydrophilere Stoffwechselprodukte metabolisiert werden. Dadurch kommt es zu einer Anreicherung dieser Substanzen im Körper und zu einer potenzierten Anreicherung in der Nahrungskette, letztendlich somit auch im Fettgewebe des Menschen. Hieraus können die Schadstoffe in besonderen Lebenssituationen (Stillzeit, schwere Erkrankungen mit Gewichtsverlust) freigesetzt werden und toxische Wirkungen verursachen.

9. Erläutern Sie den Begriff "Absorption" ( auch: „Resorption“, engl. absorption) im toxikologischen Sinne und illustrieren Sie die Bedeutung von drei „Resorptionspfaden“ mit je einem Beispiel.

Absorption bedeutet Aufnahme eines Stoffes aus der Umwelt ins Blut. Eine Absorption kann nach Inhalation (z.B. Kohlenmonoxid), nach oraler Aufnahme (z.B. viele Arzneimittel), über die Haut (dermal, z.B. Tetrachlormethan) oder direkt durch Injektion, Biss oder Stich erfolgen.

10. Welche Rolle spielt die Niere bei einer oralen Vergiftung mit einem Stoff, der zu einem toxisch wirkenden Stoffwechselprodukt gegiftet wird?

Die Niere ist das Hauptausscheidungsorgan für niedermolekulare hydrophile Verbindungen. Besitzt der Ausgangsstoff diese Eigenschaften, so kann ein wesentlicher Anteil des Stoffes ausgeschieden werden, bevor es zu einer klinisch relevanten Giftung (metabolischer Aktivierung) kommt. Bei einer Verminderung der Nierenleistung könnte die Metabolisierung zunehmen und eine manifeste Vergiftung entstehen. Für die Elimination des durch Giftung entstandenen Metaboliten könnte die Niere ebenfalls bedeutsam sein.

11. Welche Rolle spielt die Niere bei einer oralen Vergiftung mit einem Stoff, der zu einem toxisch wirkenden Stoffwechselprodukt gegiftet wird?

Die Niere ist das Hauptausscheidungsorgan für niedermolekulare hydrophile Verbindungen. Besitzt der Ausgangsstoff diese Eigenschaften, so kann ein wesentlicher Anteil des Stoffes ausgeschieden werden, bevor es zu einer klinisch relevanten Giftung (metabolischer Aktivierung) kommt. Bei einer Verminderung der Nierenleistung könnte die Metabolisierung zunehmen und eine manifeste Vergiftung entstehen. Für die Elimination des durch Giftung entstandenen Metaboliten könnte die Niere ebenfalls bedeutsam sein.

3. Welche Bedeutung hat die Blut-Hirn-Schranke in der Toxikologie? Geben Sie je ein Beispiel für Stoffe, die die Blut-Hirn-Schranke respektieren bzw. überwinden?

Die Blut-Hirn-Schranke stellt eine Barierre dar, die das Zentralnervensystem (ZNS) vor dem Einfluss vielen potenziell toxischer Stoffe schützt. Mit wenigen Ausnahmen (z. B. Aminosäuren) gelangen nur kleine und ungeladene, eher hydrophobe Stoffe in das ZNS. Eine Quarternisierung am Stickstoff kann bei Arzneimittelwirkstoffen eine starke Verringerung der Wirkung im ZNS verursachen (Beispiel Scopolamin und Butylscopolamin).


Metabolismus

1. Nennen Sie zwei Reaktionstypen, die durch Cytochrom P450-Enzymsysteme katalysiert werden, am Beispiel des Benzolstoffwechsels und des Stoffwechsels von Dichlormethan.

Cytochrom P450-Enzymsysteme (CYP) können eine Vielzahl von Redox-Reaktionen katalysieren. Dazu gehören Epoxidierung zum Benzolepoxid, Hydroxylierung zum Brenzkatechin, weitere Oxidation zu Benzochinonen, Rinspaltung zum trans,trans-Muconaldehyd. Dichlormethan wird hydroxyliert, über mehrere instabile Zwischenprodukte unter Abspaltung von HCl schließlich in CO umgewandelt.


2. Welches sind die typischen Reaktionstypen (nicht Enzyme) des Phase I - Fremdstoffmetabolismus? Nennen Sie drei Reaktionstypen mit je einem Beispiel.

Funktionalisierung: z. B. Hexan zu 2-Hexanol, Benzol zu Benzolepoxid
weitere Oxidationen - Alkohole zu Aldehyden und Aldehyden zu Carbonsäuren
Etherspaltung: z. B. Methyl-4-nitrophenylether zu 4-Nitrophenol
Esterverseifung: z.B. Permethrin
Desalkylierung - sekundäre Amine zu primären Aminen (z. B. Metamfetamin zu Amfetamin) Schwefel-Sauerstoff-Austausch: z.B. Parathion zu Paraoxon


3. Wie unterscheidet sich der Metabolismus des Ethanols von dem des Hexans im Hinblick auf Enzyme und kinetische Besonderheiten?

Ethanol wird von der Alkoholdehydrogenase oxidiert zum Acetaldehyd. Acetaldehyd wird weiter oxidiert zum Acetat. Bei toxikologisch relevanten Alkoholmengen erfolgt der Abbau nach einer Kinetik 0. Ordnung, d.h. pro Zeiteinheit werden konstante Mengen Alkohol eliminiert. Hexan wird oxidiert durch die Cytochrom P 450-Monooxigenase über Zwischenstufen zum 2,5-Hexandion. Der Abbau erfolgt weitgehend mit einer Kinetik 1. Ordnung.


4. Beschreiben Sie den Metabolismus des Paracetamols (N-Acetyl-p-aminophenol). Welche Enzyme sind daran beteiligt?

Der größte Teil des in die Blutbahn aufgenommenen Paracetamols wird glucuronidiert (katalysiert durch die UDP-Glucuronosyl-Transferase) oder sulfatiert (PAPS-abhängige Sulfotransferase). Bei hoher aufgenommener Dosis wird ein Teil des Paracetamols (mittels Cytochrom P-450) zum N-Acetylbenzochinoniminoxidiert. Dieses starke Elektrophil wird durch Konjugation mit Glutathion (Glutathion-S-Transferase) entgiftet.


5. Nennen Sie zwei Beispiele für Stoffwechselreaktionen, die durch Cytochrom P450-Enzyme katalysiert werden.

Z.B. Oxidation von Hexan, S-O-Austausch bei Parathion, Desalkylierung tertiärer Amine, z.B. Amitriptylin.


6. Welches sind die typischen Reaktionen des Phase II-Fremdstoffmetabolismus? Nennen Sie drei Reaktionen mit je einem Beispiel.

Sulfatierung - Paracetamol, Phenol
Glucuronidierung - Paracetamol, Phenol, Amine, organische Säuren
Glutathion-Konjugation - N-Acetylchinonimin, Benzolepoxid
Acetylierung - Acrylamine


7. Erläutern Sie den Begriff "Metabolische Aktivierung". Geben Sie ein Beispiel.

Durch Stoffwechselreaktionen können Substanzen, die (in definierter Dosis) selbst keine Wirkung auf ein Organ besitzen, in toxisch-aktive Stoffwechselprodukte umgewandelt werden.
Beispiel: Nierentoxizität von Ethylenglykol, Knochenmarkstoxizität von Benzol


8. Worin liegt die cancerogene Wirkung von Dialkylnitrosaminen (z.B. von Dimethylnitrosamin) begründet?

Dialkylnitrosamine sind procancerogene Verbindungen, die im Rahmen der Biotransformation zu hochreaktiven Metaboliten verstoffwechselt werden: Metabolische Aktivierung durch Cytochrom P-450-Enzyme: Hydroxylierung in der alpha-Position; Bildung reaktiver Folgeprodukte (Entstehung von Alkylkationen); Alkylierung von Guanin-Basen der DNA; Basenalkylierung als primäre DNA-Veränderung kann im Rahmen der DNA-Replikation zu Mutationen am neu synthetisierten Schwesterstrang führen (Beispiel: falsche Basenpaarung nach Methylierung einer Guanin-Base in der O6-Position). Mutationen an Schlüsselgenen (Protoonkogenen, Tumorsuppressorgenen) sind als Tumor-initiierende Ereignisse zu betrachten.


9. Erläutern Sie, wie die Begriffe "Giftung" und "Entgiftung" in der Toxikokinetik benutzt werden und geben Sie je ein Beispiel.

Giftung bezeichnet die Bildung von toxischen Stoffwechselprodukten aus Substanzen, die nur eine geringe (oder eine andersartige) toxische Eigenwirkung haben (z.B. Bildung des Trichlormethyl-Radikals aus Tetrachlormethan, Paraoxon aus Parathion). Entgiftung bezeichnet die Bildung von untoxischen Stoffwechselprodukten aus Substanzen, die eine hohe toxische Eigenwirkung haben (z.B. Bildung von Glucuronsäure-Addukten von Phenolen).


10. Welches sind die typischen Reaktionen des Phase II-Fremdstoffmetabolismus? Nennen Sie drei Reaktionen mit je einem Beispiel.

Sulfatierung - Paracetamol, Phenol -- Glucuronidierung - Paracetamol, Phenol, Amine, organische Säuren -- Glutathion-Konjugation - N-Acetylchinonimin, Benzolepoxid -- Acetylierung - Acrylamine


11. Welche Rolle spielt die Leber bei der Entstehung einer toxischen Wirkung nach oraler Aufnahme eines Giftes?

Nach Verlassen des Magens werden viele Stoffe über die Darmwand in das Blut aufgenommen und über die Pfortader in die Leber transportiert. Hier erfolgt für viele Stoffe eine chemische Umwandlung: toxische Stoffe können in untoxische Metabolite umgewandelt werden, bevor sie über den großen Blutkreislauf in andere Organe gelangen können (first pass-Effekt). Andererseits können untoxische Stoffe bei der Leberpassage zu toxischen Metaboliten aktiviert werden (Giftung).

2. Welche Rolle spielen Esterasen in der Toxikologie? In welchen Organen sind diese Enzyme aktiv? Nennen Sie einen Stoff, der durch eine Esterase umgewandelt wird.

Esterspaltende Enzyme sind vorwiegend im Blutplasma zu finden und können so ihre Wirkung auf im Blut gelöste Stoffe schnell und ohne notwendige Leberpassage entfalten. Viele kurz wirkenden Arzneimittel, vor allem in der Notfallmedizin, werden durch Esterasen desaktiviert, z. B. das Muskelrelaxans Succinylcholin oder das Lokalanaestethikum Benzocain. Da Ester im allgemeinen besser im Magen-Darm-Trakt absorbiert werden als die korrespondierenden Alkohole (oder Säuren) wird eine Veresterung gezielt dazu genutzt, dass oral gegebene Arzneimittelwirkstoffe im Darm verläßlicher aufgenommen werden. Nach der Absorption wird der Ester gespalten und der Wirkstoff dadurch aktiviert. Der bekannteste Wirkstoff, der durch Esterase-Aktivität abgebaut wird, ist jedoch Cocain (Reaktionsprodukt: Benzoylecgonin).